藥品GMP問答（一）

 

針對新修訂藥品GMP貫徹實施過程中藥品生產企業所提出的共性問題，國家局組織藥品認證管理中心以及部分GMP專家與企業代表進行了專題研究，提出了針對性的解決方法和措施，以“藥品GMP問答”形式發布在國家局網站�！八幤稧MP問答”屬于指導性意見，不屬于國家局的法規性文件。在符合法律法規的前提下，企業可以采用“藥品GMP問答”以外的其它方法和措施。

“藥品GMP問答”將分期公布。第一期“藥品GMP問答”針對的是無菌藥品，但一些基本理念也可供其他藥品類別參考。

 

一、2010年修訂藥品GMP第四十六條第（一）款提出，“應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告”。無菌藥品需共線生產時，可行性評估應考慮哪些方面因素？

答：共線生產系指，在藥品生產中，有多個產品使用共用的廠房、設施、設備等情況。對某些特殊類別的產品，2010年修訂藥品GMP第四十六條已作出明確規定，即：

“（二）生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。青霉素類藥品產塵量大的操作區域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統的進風口；

（三）生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開；

（四）生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統，其排風應當經凈化處理�！�

對其他類別的藥品，如需要共線生產，應根據產品的具體特性、工藝和預定用途等因素做具體分析�？尚行栽u估可考慮以下因素：

  （1）擬共線生產品種的特性，如：

2  產品類別（如：化學藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料）

2  毒性（如：LD₅₀、是否具有細胞毒性、治療窗窄）

2  活性

2  致敏性

2  溶解度

2  是否為活性微生物

2  性狀（如：顏色、氣味）

2  其他

（2）共線生產品種的工藝

2  最終滅菌或非最終滅菌

2  采用生物過程進行生產（生物安全性風險）

2  生產過程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）

2  其他

  （3）共線生產品種的預定用途

2  給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內注射等）

2  臨床適應癥

2  用藥禁忌、配伍禁忌或聯合用藥

2  用藥對象（如老年人、孕婦、兒童）

2  用藥劑量

2  慢性病用藥或長期用藥（藥品在體內是否蓄積并產生毒性）

2  其他

   經可行性評估確定可以共線生產的，企業應列出共線生產涉及的廠房、設施、設備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產方式、設備的清潔及其驗證、生產計劃的合理安排、部分風險高的工序采用專用設備或容器具等等。

 

二、附錄1“無菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產品的無菌生產操作示例”注（2）中的A級送風環境應如何理解？對該區域如何進行環境監測？

答：A級送風環境應符合如下確認要求（Qualification requirements）和環境監測要求。

1、確認要求：

2  確認僅是靜態要求。靜態是指送風打開，設備處于運行狀態…，且無操作人員干預的狀態；

2  應檢測懸浮粒子，并符合A級要求。探頭應位于過濾空氣的供應點上；

2  應進行煙霧試驗，不要求有單向流，但應證明對瓶子的有效保護，并證明沒有房間的空氣卷入/混入需有效保護的空間；

2  應有氣流速度的限度標準并說明理由。請注意，由于軋蓋的風險與產品暴露灌裝所受污染的風險有所不同，不強求“A級送風”的風速與A級區相同。

2、環境監測要求：

2  企業應通過風險評估，規定懸浮粒子和微生物的監測要求（企業自定，無法定要求）。

2  不需要對該區域的懸浮粒子進行連續監測[1]。

 

三、如何確保非最終滅菌產品密封系統的完整性？如何進行容器-密封件完整性驗證？

答：非最終滅菌產品軋蓋前應視為處于未完全密封狀態，小瓶壓塞后應盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開無菌操作區/間，應采取適當措施防止產品受到污染。以西林瓶灌裝的產品為例，產品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來決定的。為了確保產品容器-密封件的完整性，企業應：

（1）選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋，組成產品的密封系統。應該認識到，鋁蓋只是起到固定膠塞的作用，真正產品的密封性是由西林瓶和膠塞決定的。在產品的密封系統確定以后，應進行定位器-密封件的完整性驗證（具體驗證方法參見其他技術資料）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的材質、規格或供應商變更時，應進行風險評估，應重新進行容器-密封系統的驗證。

（2）企業對購入的西林瓶和膠塞應按質量標準嚴格控制，尤其要對西林瓶和膠塞的尺寸偏差以及膠塞與容器間的密合性進行檢查，保證西林瓶和膠塞的規格尺寸具有良好的匹配度，確保產品的密封性。

（3）企業還有必要在日常生產中，對產品進行抽檢，檢查鋁蓋是否存在松動現象，避免出現影響密封完整性的不利因素。

四、無菌灌裝小瓶離開無菌操作區至軋蓋前，處理小瓶的環境條件有哪些要求？

答：在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無菌灌裝小瓶的密封系統尚沒最終完成。小瓶的軋蓋可以采用經滅菌的鋁蓋以無菌操作形式完成（俗稱B+A），也可在無菌區之外以潔凈的方式完成（俗稱C+A及D+A）。對于凍干產品而言，從灌裝機到凍干機之間的產品轉移，應當在B級背景的A級保護下（例如，層流車）完成，并在A級送風下，轉移至軋蓋機。對于液體產品和粉末而言，從無菌加工區域轉移到軋蓋機應有A級送風。所有產品的軋蓋，都應當在A級送風下完成。

當軋蓋在無菌區內進行時，鋁蓋必須經過滅菌，這是附錄1“無菌藥品”第五十九條的要求。

如果采用“潔凈工藝”來軋蓋，即在C+A及D+A環境中操作，液體產品和粉針劑的連接無菌加工區域和軋蓋機的傳輸帶、全壓塞凍干瓶從凍干機至軋蓋機的運輸，以及軋蓋機本身，都需要A級送風。

附錄1“無菌藥品”規定軋蓋機所處潔凈室的最低要求是D級。企業應說明選擇適當軋蓋區域潔凈度級別的理由。如果企業采用“潔凈工藝”進行軋蓋，建議生產線設置經過驗證的瓶塞錯位或缺塞探測系統。

須特別注意的是，為了避免產品在這個階段被污染，有好幾個因素（不只是一個）都很重要，如瓶塞的組合設計、限定操作人員的進入、對操作人員良好的培訓、手動干預及跟蹤措施的完整程序，以及適當的環境條件等[2]。

 

五、注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產廠房設計或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設計？

答：原則上不推薦此種設計和操作方式，但可以遵循質量風險管理的原則，具體問題具體分析，可從以下幾方面加以考慮：

2  產品的均一性（如何劃分批次或亞批）

2  產品的可追溯性（產品是否可追溯到具體的每一臺生產設備）

2  異常情況處理（如設備發生故障）

2  生產工藝驗證（包括培養基模擬灌裝試驗）的設計

2  無菌操作時各條生產線之間的相互干擾（如人員的干擾，需以無菌操作房間的氣流流型試驗作為證據之一）

 

六、從高級別潔凈區往低級別區域傳輸產品的傳送帶是否禁止跨級運行？如采用傳遞孔方式將已灌封的無菌產品從灌裝間直接傳至非潔凈生產操作區，有哪些可能的風險？應如何加以控制？

答：有些企業或潔凈廠房設計人員擔心，從高級別潔凈區經傳遞孔通過傳送帶傳輸產品到低級別區域，因傳遞孔兩側區域的壓差較大，在低級別區域是否會產生空氣渦流并對高級別潔凈區造成污染？實際測試表明，渦流是隨著氣流向低級別區的方向流動，不可能倒灌入高級別潔凈區。

對最終滅菌產品而言，從C級區對非潔凈生產操作區約有20帕的壓差，已軋蓋產品經傳遞孔通過傳送帶送往位于非潔凈生產操作區的滅菌區，上述壓差已經足夠防止來自非潔凈生產操作區的污染，不需要在C級區和非潔凈生產操作區之間設單獨的送風夾道，形成實際無人操作的“D級緩沖”帶。

對非最終滅菌產品而言，如是需要經流通蒸汽熱處理的安瓿產品，從傳遞孔傳輸到非潔凈生產操作區時，由于產品已經在A級區完成融封，可直接從B級區的灌封間傳出。如是完全采用無菌工藝生產的西林瓶裝產品，軋蓋在A級區或“A級送風”環境中完成，已軋蓋的西林瓶經傳遞孔可通過傳送帶從B級區傳輸到C級區，或從C級區傳輸到非潔凈生產操作區的外包區，也可直接從B級或C級的軋蓋間傳出。

通過傳遞孔從高級別潔凈區往低級別區域傳輸產品的風險主要有：1）一旦壓差失控，空氣會從低級別區域倒灌到高級別潔凈區；2）傳送帶如果穿越不同潔凈度級別的區域，就會將污染引入高級別潔凈區。

對空氣倒灌的風險，企業應采取足夠有效的措施加以防范。例如：對傳遞孔兩側區域之間的壓差確定合理的控制范圍，并測試傳遞孔附近的氣流流型，通過數據和證據證明：在預定的壓差控制范圍內，傳遞孔處在動態生產過程中的氣流方向始終是從高級別潔凈區往低級別區域。有些企業在傳遞孔的低級別區一側還加裝A級送風裝置，以加強對B級區的空氣保護。

對傳送帶可能存在的污染風險，通�？刹捎脤�傳送帶分區循環的方式予以防范，即傳送帶不穿越不同的潔凈度級別區域。如有法規要求的，還應符合相應的規定。例如，附錄1“無菌藥品”第三十六條規定，“除傳送帶本身能連續滅菌（如隧道式滅菌設備）外，傳送帶不得在A/B級潔凈區與低級別潔凈區之間穿越�！�

綜上所述，對無菌產品而言，企業可以從高級別潔凈區往低級別區域通過跨級運行的傳送帶經傳遞孔傳輸產品，不需要設置類似“送風夾道”的緩沖帶，企業應采取足夠有效的措施防止空氣經傳遞孔倒灌入高級別潔凈區，且合理設置傳送帶，以防止可能的污染風險。

 

七、無菌檢查用實驗室的環境應符合什么潔凈度級別？

答：《中國藥典》（2010年版）無菌檢查附錄中，對無菌檢查用實驗室的環境要求是1萬級背景下的100級。

企業應從風險管理的角度出發，對無菌檢查用實驗室進行合理設計，其環境要求不宜低于產品生產環境的要求，至少應符合《中國藥典》的相關要求。

 

八、對最終滅菌的產品如何抽取無菌檢查用樣品？是否必須從每個滅菌柜抽取20個樣品并單獨進行無菌檢查？

答：附錄1“無菌藥品”第三條指出，“產品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）�！币虼�，企業應通過對生產過程的嚴格控制來保證產品的無菌特性，而不是只依賴于無菌檢查。

附錄1“無菌藥品”第八十條規定，“無菌檢查的取樣計劃應當根據風險評估結果制定，樣品應當包括微生物污染風險最大的產品。無菌檢查樣品的取樣至少符合以下要求：……（三）同一批產品經多個滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，樣品應當從各個/次滅菌設備中抽取�！�

因此，同一批產品經多個滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，企業可根據風險評估（如滅菌工藝、滅菌方式等）的結果，確定從各個/次滅菌設備中抽樣的數量（可以少于20個樣品），但每批產品用于無菌檢查的樣品數量不得少于《中國藥典》無菌檢查附錄中規定的數量，無菌檢查按批進行即可，不必按每個滅菌柜次單獨進行。

 

九、無菌藥品生產過程中哪些因素可能導致熱原檢驗項目或內毒素檢驗項目不合格？

答：2012年7月15日以來，山東、重慶、黑龍江、江西等地多家藥品生產企業生產的無菌藥品在使用過程中出現多起寒戰、發熱等較嚴重的不良反應。經藥品檢驗所檢驗，發現上述產品熱原檢驗項目或內毒素檢驗項目不合格。無菌藥品生產過程中有很多因素可能導致產品熱原檢驗項目或內毒素檢驗項目不合格。

2010年新修訂藥品GMP中涉及此方面的一些具體條款包括：第一百八十九條：在生產的每一階段，應當保護產品和物料免受微生物和其他污染；第一百九十七條：（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規定的時間內完成；第一百九十八條：應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。

附錄1：無菌藥品 第四十七條：無菌生產工藝的驗證應當包括培養基模擬灌裝試驗；第五十條：必要時，應當定期檢測制藥用水的細菌內毒素，保存監測結果及所采取糾偏措施的相關記錄；第五十二條：應當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質量標準中應當包含微生物限度、細菌內毒素或熱源檢查項目；第六十四條：應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。

無菌藥品的熱原或內毒素檢查項目不合格，表明無菌藥品生產企業的無菌保證水平出現較嚴重問題，從上述幾家企業的原因分析來看，大多與增加批量，延長灌裝時間有關。提示生產企業必須嚴格執行工藝規程，未經充分驗證不得變更。應當積極開展自查，嚴格執行藥品GMP相關規定。

——來自《國家食品藥品監督管理總局》2012年12月04日